I Das große Haus und die erfolgreiche Familie Buddenbrook wird vorgestellt: Großeltern Johann und Antoinette, Eltern Jean und Elisabeth, die Kinder Thomas, Antonie und Christian; Verwandte und Freunde kommen zum Fest der Einweihung des neuen Hauses. Folie ist der Niedergang der Familie Ratenkamp, der Vorbesitzer des Hauses. Spannungen in der Familie hat Gotthold, der Sohn aus Johanns erster Ehe, mit einer unstandesgemäßen Heirat erzeugt.
II Das Leben geht weiter: Clara, eine weitere Tochter, wird geboren; die Großeltern sterben. Gotthold versöhnt sich mit seinem Bruder Jean. Familie Hagenström taucht als geschäftlich erfolgreiche Konkurrenz auf, die bis ins Persönliche reicht. Die Entwicklung der Kinder liefert vor allem Anknüpfungspunkte für späteres Geschehen (Thomas als Kaufmann, Christian als Leichtfuß; Antonie lernt im Pensionat vornehme Mädchen kennen).
III Die Heiratspolitik der Familie wird vorgeführt: Tony wird von den Eltern zur Heirat des ihr widerlichen, jedoch scheinbar soliden Kaufmanns Grünlich gedrängt. Dazu muss sie dem von ihr bewunderten und Medizinstudenten Morten Schwarzkopf, einer Urlausbekanntschaft, entsagen. Sie tut das schließlich wegen ihres unglaublich ausgeprägten Familiensinns und Stolzes. Thomas trennt sich freiwillig von seiner Geliebten Anna, einem Blumenmädchen.
IV Dies ist das Grünlich/Jean-Kapitel: In Fortsetzung von III wird die Familie Grünlich darstellt. Dort ist eine Tochter geboren worden, aber Tony leidet unter der vermeintlichen Sparsamkeit ihres Mannes. Der hat in Wahrheit Bankrott gemacht. Der Schwiegervater Jean Buddenbrook weigert sich, für die Verluste Grünlichs aufzukommen, und holt Tony heim. Diese lässt sich scheiden und blüht dabei ob ihrer Bedeutung auf. Jean stirbt unerwartet.
V In der Familie Buddenbrook gibt es Veränderungen: Thomas übernimmt die Firma; Christian kommt aus Chile zurück und ist psychisch im Niedergang. Die Mutter wird vollends religiös; Clara heiratet einen Pastor, Thomas dagegen die reiche Gerda Arnoldsen. Diese ist allerdings eine Künstlernatur, eine hervorragende Geigenspielerin.
VI Die drei Geschwister gehen ihren Weg weiter: Tony heiratet, allerdings unter ihrem Buddenbrook-Niveau, Herrn Permaneder; ihr Kind stirbt gleich nach der Geburt, die Ehe scheitert. Christian wird mit seinem „Kranksein“ immer problematischer; es kommt zu einem heftigen Streit mit Thomas, worauf Christian nach Hamburg geht. Thomas ist auf dem Höhepunkt seines Schaffens angelangt (VI 7.).
VII Zeichen des Erfolgs bezeugen, dass es in Wahrheit bergab geht. Nach langem Warten wird Thomas’ Sohn Hanno geboren, ein schwächliches Kind. Christian verfällt weiter, wird Vater des Kindes einer Schauspielerin und geht nach London. Thomas wird zwar Senator der Stadt, aber seine Kraft lässt nach. Er plant zur Ablenkung davon ein neues Haus. Clara stirbt, ihr Mann erschleicht deren Erbteil. Hanno ist noch ein glücklich spielendes Kind – ein Ausblick auf seine künftige Überforderung durch „das Leben“.
VIII Schwächen und Misserfolge zeigen sich: Erika, Tonys Tochter, heiratet unter Niveau Herrn Weinschenk; wegen eines Betrugs wird Weinschenk verurteilt. Die wenig glückliche Ehe, ein Projekt Tonys, ist damit gescheitert. Thomas ist mit sich nicht im Reinen; er kauft gegen seine Überzeugung die Ernte von Pöppenrade „auf dem Halm“ und verliert sie durch ein Gewitter, ausgerechnet am Tag des 100jährigen Firmenjubiläums. Hanno kann mit Anforderungen an ihn nicht umgehen, zeigt nur musikalische Neigungen und wird darin von der Mutter gefördert; er freundet sich mit Kai Graf Mölln, einem Außenseiter, an.
IX Der Verfall setzt sich fort: Elisabeth stirbt schwer; ihr Haushalt wird aufgelöst, das Haus wird an den Konkurrenten Hagenström verkauft (eine Parallele zu I). Christian und Thomas streiten sich wegen Christians Heiratspläne.
X Thomas verfällt und stirbt. Thomas spielt nur noch den eifrigen Geschäftsmann. Er scheitert mit der Erziehung Hannos zu seinem Nachfolger. Leutnant von Throta bedroht als Musiker mit seinen häufigen Besuchen bei Gerda deren Ehe mit Thomas (in dessen Sicht). Thomas findet weder bei Schopenhauer noch im Christentum seiner Kindheit eine Antwort auf seine Frage nach dem Tod. Er wird an einem kranken Zahn behandelt und bricht auf der Straße zusammen; er stirbt.
XI Am Ende steht die Auflösung der Familie: Christian hat die Lebedame Aline Puvogel geheiratet und landet als geistig krank in einer Anstalt. Ida Jungmann, Haushaltshilfe und Kindermädchen zweier Generationen, ist entlassen worden. Die Firma wird aufgelöst und das Haus verkauft, beides mit Verlusten. Hanno leidet in der Schule und findet nur in der Musik Trost. Er stirbt an Typhus, weil er nicht leben will und kann. Gerda reist nach Holland zurück; es bleiben nur ein paar alte Damen in der Stadt übrig.
